興大團隊破解癌症抑制蛋白p53被關機的秘密 為癌症治療提供全新藥物靶點

國立中興大學生命科學系洪慧芝教授研究團隊發現，PAD4 (peptidylarginine deiminase 4) 酵素，會對p53進行瓜胺酸化 （citrullination）修飾，喪失抑癌功能，破解癌症抑制蛋白p53被「關機」的祕密，本研究也是全球首度揭示PAD4直接修飾並抑制p53功能的分子機制，為癌症治療提供全新的藥物靶點。

p53被譽為「基因守護者」，是細胞防止癌變的最後防線，負責監控 DNA 損傷、啟動修復或誘導細胞凋亡。但許多癌症患者即使p53基因本身沒有突變，仍會出現功能失常現象。為何這名守護者會「被靜音」？興大團隊找到了答案，興大生科系教授洪慧芝說，研究發現，PAD4 酵素會在特定條件下，對p53 進行化學修飾，等於關掉它的抑癌開關，這個過程稱為「瓜胺酸化」，過去主要被認為與自體免疫疾病相關，但這項研究首次證明它也能直接使p53喪失抑癌能力。

研究團隊運用蛋白質質譜分析、突變體設計、細胞功能實驗與報導基因分析，發現PAD4會在p53的多個關鍵胺基酸 （R158、R282、R283 等）上，進行瓜胺酸化修飾，使p53結構改變、無法形成穩定四聚體，也喪失與DNA 結合的能力。結果導致p53無法正常啟動細胞週期抑制基因（如 p21）或誘導凋亡基因（如 BAX）。此外，PAD4的作用也會破壞 p53 與其降解調控酵素MDM2的結合，使p53難以被正常分解，導致功能失常的p53， 在細胞中異常累積。

洪慧芝形容，PAD4就像按下p53的靜音鍵，讓它雖然在，卻發不出聲。更重要的是，團隊發現使用 PAD4 抑制劑，能有效阻止這一過程，並部分恢復 p53 的功能，顯示PAD4為潛力極高的新型抗癌靶點。

興大這項研究首次揭示「瓜胺酸化」在癌症調控中的核心角色，建立了 PAD4 與 p53 之間的負向調控機制，說明癌細胞如何在無突變情況下仍能「關閉」 p53。未來若能結合 PAD4 抑制劑或標靶治療策略，將有機會重新啟動 p53 的抗癌功能，對治療難治型或化療抗性的腫瘤具有重大應用潛力。洪教授表示：p53 一直被視為細胞防線的核心，這次看到它也可能被酵素『調降音量』。只要能控制 PAD4，就有機會讓 p53 重新開機。

此研究由楊宜鈁博士擔任第一作者，洪慧芝教授為通訊作者，並與德國慕尼黑工業大學（Technical University of Munich）合作完成。本研究獲國科會專題研究計畫、以及教育部高教深耕特色中心計畫支持。研究成果於 2025 年10月14日刊登於國際頂尖期刊《美國國家科學院院刊》PNAS（https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2423526122）。（寇世菁報導）